膽固醇是一類非常重要的脂質疏水小分子，具有重要的生理功能。膽固醇代謝異常與代謝性疾病、神經系統疾病和腫瘤具有密切關系。在過去200多年的歷史中，圍繞膽固醇的眾多科學研究獲得了諾貝爾獎；同時，針對膽固醇調控途徑的多種藥物研發(fā)和應用涵蓋了人類醫(yī)學研究與健康管理的多個領域，具有廣泛而持久的市場前景。
膽固醇是動物組織和細胞不可或缺的生命物質
膽固醇是一種非常重要的生命物質，十八世紀晚期，由法國和德國的醫(yī)生在膽石中發(fā)現。1816年，化學家Michel-Eugène Chevreul將其命名為cholesterine，源自希臘文中的chole(膽汁)和stereos(固體)，取“固體膽汁”之意；其后研究發(fā)現其結構含羥基,故加以“-ol”結尾,就有了”Cholesterol”這個命名，沿用至今。
研究發(fā)現膽固醇不僅存在于膽石，更廣泛存在于人和脊椎動物的所有器官，占人體總重的0.2％，以神經系統、大腦、脊髓、肝臟、腎臟及皮膚含量更為豐富。膽固醇在動物組織和細胞中承擔不可或缺的重要角色。
· 膽固醇是細胞膜的重要組成部分，維持膜的完整性，調節(jié)膜的流動性和相變，調控細胞與細胞間的相互作用以及細胞內外的物質交換和信號交流。
· 膽固醇是機體合成膽汁酸，維生素D以及類固醇激素（如腎上腺激素和性激素等）的前體。
· 膽固醇參與細胞內許多重要的信號轉導途徑，對胚胎發(fā)育和腫瘤發(fā)生具有重要的調控作用。
膽固醇與人類疾病關系密切
膽固醇代謝異常與多種疾病相關。如血液膽固醇水平過高引起高膽固醇血癥， 高膽固醇血癥與動脈粥樣硬化、血栓、膽結石、脂肪性肝病、冠心病和腦卒中等具有密切關系。同時，研究表明膽固醇代謝異常與神經系統疾病和腫瘤也具有密切關系。
· 1904年德國病理學家Felix Marchand在動脈硬化斑塊內觀察到粥樣脂質，正式提出“動脈粥樣硬化（atheroslerosis）”。
· 1910年德國化學家Adolf Windaus發(fā)現動脈粥樣硬化病變中膽固醇含量高于正常人20倍以上，推測其升高是動脈粥樣硬化的重要原因。
· 1913年俄國病理學家Nikolai N. Anichkov用膽固醇飼料喂養(yǎng)家兔，成功誘導動脈粥樣硬化表型，明確了膽固醇在血管疾病中的危害。
· Grigaut（1910）和Autenrieth（1914 ）發(fā)明了血液和組織膽固醇測定方法，自此科學家圍繞膽固醇在臨床疾病中的作用和機制開展系統性研究。
· 1939年，挪威醫(yī)生Carl Müller在人群調查中發(fā)現會引起腦血栓和心臟病的家族性高膽固醇血癥(familhvpercholesterolemia， FH)。
· 1955年美國營養(yǎng)學家Ancel Keys主導了大規(guī)模流行病學研究，證實了膳食膽固醇與心血管疾病發(fā)病率顯著相關。
· 1970年，美國科學家Michael Brown 和 Joseph Goldstein分離LDLR，證明LDLR缺失導致機體無法從血液中清除膽固醇，揭示了家族性高膽固醇血癥的遺傳原因。
· 1994年Larry Sparks 等發(fā)現高膽固醇飲食會增加兔腦組織中Aβ沉積，膽固醇可能是阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的潛在病因，隨后20年，基于流行病學以及基礎醫(yī)學研究不斷提示高膽固醇與AD相關聯。
· 20世紀初期，科學界開始關注腫瘤和膽固醇的關聯，科學研究逐步表明膽固醇與腫瘤發(fā)生、轉移和腫瘤免疫密切相關，調控膽固醇成為潛在的腫瘤的治療手段。
膽固醇與諾貝爾獎
膽固醇的研究跨越數世紀，歷時數百年，極大的推動并影響人類科學研究和醫(yī)學健康的發(fā)展。科學家因膽固醇的研究獲得了多項諾貝爾化學獎、生理學或醫(yī)學獎。
· 德國化學家Adolf Windaus圍繞甾體化合物進行開創(chuàng)性研究，揭示了膽固醇的結構，以及甾醇類化合物與維生素的關系，獲1928年諾貝爾化學獎。
· 德國化學家Heinrich Otto Wieland成功提取膽汁酸并揭示了其與膽固醇之間的關系，初步確定了膽汁酸的化學結構。獲得1927年諾貝爾化學獎。
· Dorothy Mary Crowfoot Hodgkin等運用X射線衍射的方法研究甾體化合物，隨后確定了維生素D和碘化膽固醇的化學結構，獲1964年諾貝爾化學獎。
· Adolf Frederick Johann Butenandt等人成功分離了性激素并確定了其與膽固醇的關系，獲1939年諾貝爾化學獎。
· 德裔美籍生化學家Konrad Emil Bloch等利用同位素示蹤方法研究膽固醇的合成途徑，其工作揭示了膽固醇的生物合成途徑，為人類靶向調控膽固醇，提供了對抗心血管疾病的有效靶點。獲1964年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
· 美國科學家Joseph Goldstein和Michael Brown 研究證實了低密度脂蛋白受體（LDLR）介導了膽固醇從血液向細胞轉運。LDLR表達或功能異常引起血液膽固醇堆積，導致血管硬化和心臟病。該研究揭示了家族性高膽固醇血癥的病因，為治療動脈粥樣硬化心血管疾病開拓了全新思路。獲1985年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
降膽固醇藥物研發(fā)現狀
傳統的降膽固醇藥物主要包括他汀、膽酸螯合劑、膽固醇吸收抑制劑等。近年來，隨著PCSK9等新型靶標出現，以及新型研發(fā)手段的應用，新型抗膽固醇藥物進行人們視線。
· 1978年，他汀上市。該藥物競爭性抑制HMGCR使膽固醇合成減少；同時使LDLR活性提高,加速降低血液低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，是臨床上應用最廣泛的降膽固醇藥物。但是他汀耐藥性和毒副作用是困擾治療效果的重要因素，極大限制了他汀的治療效果和適用人群。
· 2002年，依折麥布上市。該藥物選擇性抑制小腸膽固醇轉運蛋白，有效減少腸道膽固醇吸收，降低血液和肝臟膽固醇水平。 該藥物通常與他汀聯用，同時在部分人群中治療效果有限。
· 2015年和2020年，前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK-9）的單克隆抗體和siRNA藥物先后上市。該類藥物通過增強LDLR對血液LDL的清除，有效降低血液膽固醇水平。但是PCSK9單抗藥物需與他汀聯用，而且由于監(jiān)管機構對疾病安全性考量，保險公司對其限定患病人群，藥物上市以來價格較高，限制了其臨床應用范圍。
· 2020年，Bempedoic acid上市。該藥物競爭抑制檸檬酸裂解酶（ACL），抑制膽固醇的合成，降低LDL-C。2021年，Evinacumab上市。該藥物為血管生成素樣3（ANGPTL3）的單克隆抗體，ANGPTL3功能抑制與血漿甘油三酯和LDL-C水平降低有關。新型藥物的臨床表現和市場前景還有待觀望。
降膽固醇新藥研發(fā)前景
· 由于人口老齡化、患病年輕化，對降血脂藥需求也隨即增長;患者診療率低,用藥存量市場潛力大；國內對慢性病的防治工作重視程度不斷加大,促進降血脂藥市場應用需求擴增。膽固醇相關疾病的醫(yī)藥市場的規(guī)模預計將持續(xù)增長。
· 雖然市場上有他汀等多種降脂藥，但是在可以預見的未來，更多的耐藥性會不斷出現，發(fā)展新型降脂藥的任務依然任重而道遠。
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